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醫療器械的制造和銷售已有幾個世紀的歷史。但僅僅在近30年中,各國政府才開始要求醫療器械須符合特定的法規控制要求。1938年,美國國會授予食品與藥品管理局(FDA)一定的權力來管理醫療器械。
近年來,醫療器械日趨復雜化,并采用了越來越尖端的技術。顯而易見,FDA有限的權限不足以管理醫療器械。1976年5月28日,美國國會修訂了《聯邦食品、藥品和化妝品法案》(FD&C法案),將1976年的醫療器械修正案加入其中。當上述修正案成為正式的法律后,就有人預測FDA對醫療器械越來越嚴格的控制將抑制醫療器械行業的發展。但這一預測并未成為現實。如今,美國已成為全球最大的醫療器械消費國,其市場總額在2002年已超過750億美元。而在FDA注冊的非美國制造商及進口到美國的非美國制造醫療器械持續增加。2002年,美國進口的醫療器械總值為77億美元,比2001年增長15%。
隨著更加熟悉FDA要求以及日益改善其醫療器械產品品質和質量,非美國公司越來越多地向美國出口醫療器械。剛進入美國市場的醫療器械公司經常會感到淹沒在《聯邦食品、藥品和化妝品法案》的各種要求中無所適從。FDA中的一個特別辦公室—小型制造商、國際及消費者協助分部(DSMICA),專門向制造商提供幫助以達到這些要求。本文旨在幫助那些想進入美國醫療器械市場或初入美國醫療器械市場的制造商。清楚地理解美國的法規要求對于成功進入美國市場是至關重要的。下文中列舉的問題將幫助讀者按邏輯順序系統化地理解要使一種醫療器械產品進入美國市場有哪些FDA法規要求。另外我還在下文中加入了參考文獻及相關網址,以幫助讀者查找關鍵的參考文件和法規。
一 如何界定：產品屬于醫療器械范疇嗎?
首先,必須確定產品是否符合《聯邦食品、藥品和化妝品法案》第201(h)節中對醫療器械所下的定義。醫療器械指屬于以下范圍的儀器、設備、器具、裝置、發明、植入物、體外診斷試劑或其他相似或相關的物品,包括所有元件、部件或附件:
(1) 被正式的《國家處方集》或《美國藥典》確認為醫療器械的,
(2) 用于人體或其他動物的疾病或其他狀況的診斷,或者疾病治療、緩解、處理或預防的,或者
(3) 預期目的是用來影響人體或其他動物體的結構或功能,但該目的不是通過在人體或其他動物體內或體表產生化學反應,及通過代謝來獲得的。
請特別注意上述限制性的定義:醫療器械不是經過代謝或在體內、體表的化學活性來產生療效的物品。這就將醫療器械與藥品明確地區分開來。隨著技術進步,藥品與器械之間的界限已變得不那么清晰了。如今,我們發現更多的產品將藥品和醫療器材結合起來,如含藥繃帶、含殺精子劑的機械避孕器具、能釋放抗血栓或免疫抑制藥物的心臟支架等。對于上述情況,FDA必須確定是將組合產品交由藥物評價與研究中心(CDER)還是器械和輻射健康中心(CDRH)來進行審查。
二 醫療器械產品將受到怎樣的管理?
一旦明確產品符合醫療器械的定義,那么您必須確定FDA將您的醫療器械產品劃分為哪一類產品。《聯邦食品、藥品和化妝品法案》第513節確立了以風險為基礎的分類原則。1700余種類型的基礎醫療器械被劃分為三大管理類別。
第I類醫療器械產品具有最低的風險;約46%的醫療器械屬于這一類別。低風險產品包括牙線、手術用具、檢查患者時使用的手套、電池驅動的檢查用燈具等。這類產品只須接受一般的控制,包括:
· 廠商注冊
· 醫療器械列名登記
· 須符合美國質量體系管理的要求
· 足夠的標簽信息
· 如適用,須符合上市前通告要求
· 須遵守不良反應報告制度
大多數第I類醫療器械產品不需要進行上市前通告。根據《聯邦食品、藥品和化妝品法案》第510(k)節的規定,第I類醫療器械產品中只有約50種需要上市前通告申請。
第II類醫療器械產品具有中度風險。約有47%的醫療器械產品屬于第II類產品。中度風險產品包括外科縫線以及各種可移植的髖骨、手腕、肩及趾關節等。第II類產品除須接受上述一般控制外,還須接受特殊的控制。
所謂特殊控制,包括須嚴格遵守性能標準、接受上市后監督、進行患者登記以及遵守各項指導原則。大多數第II類醫療器械產品在開始市場銷售之前,需要提交510(k)上市前通告批準。少數第II類還須提交部分臨床數據。在數據充分、控制嚴格的前提下并符合FDA對于人體治療的相關規定的,FDA也接受國外的臨床試驗數據。
第III類醫療器械—占總數的約7%—具有高度風險。第III類醫療器械產品用于支持或維持人類生命或防止人類健康受到損傷,或者具有潛在的不合理致病或導致傷害的風險。在美國市場上沒有可比產品的新型醫療器械,也可列入第III類。高度風險產品包括植入型起搏器、高能除顫器、人工心臟瓣膜以及極少數用于嚴重疾病診斷的體外診斷設備,如HIV檢測和癌癥腫瘤的標記物等。
第III類醫療器械除須接受一般控制、特殊控制外,還須獲得上市前批準。大多數第III類醫療器械產品需要申請并通過上市前批準(PMA),包括須在上市前遞交臨床數據等。
可參考聯邦法典(CFR)中關于醫療器械產品的說明、確定其分類歸屬以及是否可以豁免上市前通告和/或質量體系要求。分類目錄刊登在聯邦法典第21章第862-892部分。聯邦法典中有關產品分類的章節還可在以下網址查找:www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPCD/PCDSimpleSearch.cfm
三 如果根據聯邦法典,醫療器械產品被歸入第I類并可免除上市前通告。那么我們必須做些什么呢?
根據要求,應該完成以下工作。
注冊。出口到美國的醫療器械產品,其制造廠商必須向FDA注冊。注冊時,必須填寫并向FDA遞交2891表,即醫療器械廠商初次注冊表。FDA進行表格處理是不收費的。表格電子版可從以下網址下載:www.fda.gov/cdrh/comp/fda2891.html
確定一個美國代理商。每一個非美國廠商注冊者都必須同時遞交其美國代理商的名稱、地址以及聯系電話作為其注冊的一部分。代理商將協助FDA與您聯絡,負責回復FDA關于您的產品的一些詢問。如有必要,代理商還將幫助安排FDA對工廠進行現場檢查。美國代理商必須在美國居住或擁有一個辦公地點。您可在www.fda.gov/cdrh/usagent查看美國代理商名錄。FDA并沒有對任何自稱美國代理商的人的能力或經驗進行認證或評估,也沒有認可使用上述數據庫中的任何代理商。
列名登記。為了使FDA明確您希望出口到美國的是哪類醫療器械產品,您必須向FDA登記。為此,您必須填寫并向FDA遞交2892表,即醫療器械列名登記表。欲出口的每種型號的醫療器械,應分別填寫2892表。FDA進行表格處理是不收費的。您可以從www.fda.gov/cdrh/comp/fda2892.html下載2892表的電子版。您也可在線填表、打印、簽字,最后將其郵寄給FDA。每張2892表都有一個唯一編號。
質量體系(QS)/GMP。如果根據聯邦法典,您的產品須接受質量體系(QS)管理,則產品生產必須全面符合FDA
質量體系管理要求(聯邦法典第21章第820部分)。如需與質量體系管理要求相關的指導文件,可瀏覽www.fda.gov/cdrh/devadvice/32.html。
標識。醫療器械產品必須用英文進行標識。一般的醫療器械參見聯邦法典第21章第801節,體外診斷器械參見第809節。如需與標識管理要求相關的指導文件,可瀏覽www.fda.gov/cdrh/devadvice/33.html。
電子產品報告。如果醫療器械產品是具有輻射性的產品或其附件(如X射線診斷臺或支架),則必須符合聯邦法典第21章第1002部分的要求。請注意,極少數第I類醫療器械產品會要求完整或簡略的電子產品報告。FDA對審查報告是不收費的。如需與電子產品報告相關的指導文件,可瀏覽www.fda.gov/cdrh/devadvice/311.html。
根據聯邦法典的規定,如果某些醫療器械產品不需要上市前通告申請,但由于其潛在客戶卻希望生產廠商去證實產品是經過FDA批準的。
那么建議的做法是,通過FDA的可搜索數據庫www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPCD/classification.cfm,把醫療器械分類的相關頁面及鏈接到該頁面的分類管理要求打印出來。這兩個文件將明確地表明某一類醫療器械產品可免除上市前通告申請,因此該產品可以自由地進行銷售。上述文件,再加上生產廠商已完成的注冊、登記編號(可通過FDA網站證實),就可作為證明產品銷售合法的證據。
如果聯邦法典只是對生產廠商的醫療器械產品進行了說明,并將其歸入第II類,生產廠商必須做哪些工作?
既然產品沒有免除事項,就必須符合所有對第II類產品的要求。生產廠商必須處理上文中提及的所有一般控制以及510(k)上市前通告的要求。在前面提到的產品中,上市前通知是允許免除的。如果醫療器械產品還適用某些特殊控制,如符合標準或者指導文件等,這些要求一般都會在聯邦法典的分類說明中明確指出。
四 對于第II類醫療器械產品,生產廠商需要做到:
· 符合以上提及的6點要求
· 獲得上市前通告批準。由于上市前通告申請的相關要求出自《聯邦食品、藥品和化妝品法案》的第510(k)節,故其又稱為510(k)。生產廠商必須提交相關申請,在收到FDA的批準信函后,其醫療器械產品方可進入美國(或通過美國海關或邊防)。在提交申請資料中,生產廠商必須表明其醫療器械產品具有與某一產品相同的安全性和有效性,而該產品是過去或目前在美國市場上合法銷售的、但不需要進行上市前批準(PMA)申請的醫療器械產品。
大多數情況下,FDA處理510(k)申請的周期在90天之內。510(k)申請沒有現成的表格。建議生產廠商按照聯邦法典第21章第807部分中的具體格式來準備510(k)申請。FDA審查一個510(k)申請的費用是3502美元。如需關于提交510(k)申請的內容和格式方面的指導,可瀏覽www.fda.gov/cdrh/devadvice/314.html。
· 適用特殊控制。在510(k)申請中,應明確聯邦法典或其他FDA文件中規定的關于生產廠商的醫療器械產品的所有特殊控制,如須符合性能標準及指導文件的要求等。
生產廠商如何查詢針對醫療器械產品的相關標準或指導文件?
FDA認可的關于醫療器械的自愿性標準有600多個。FDA鼓勵各公司部分符合或完全符合上述標準,以證實醫療器械產品的安全性和有效性。可通過www.fda.gov/cdrh/stdsprog.html查詢FDA的標準庫。要搜索FDA關于醫療器械的指導文件數據庫,請瀏覽www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfggp/search.cfm,并使用“簡單搜索”工具進行查詢。在生產廠商準備任何上市前申請之前,請檢索上述數據庫獲得相關的指導文件。
五 如果根據聯邦法典,醫療器械產品被劃分為第III類。生產廠商必須做些什么?
生產廠商必須明確所有適用于產品的一般控制及特殊控制。另外,此時不是提交510(k)上市前通告申請,而是必須提交比前者更復雜的上市前批準(PMA)申請。PMA的程序比510(k)更繁瑣,一般還要求提交支持醫療器械功效的臨床數據。PMA要求生產廠商必須證實其醫療器械產品的安全性和有效性。而在510(k)中,生產廠商只須證實其生產的醫療器械產品和其他醫療器械產品具有同等的安全性和有效性。對于PMA,FDA必須進行更細致、更深入的審查:評估非臨床研究、臨床研究、銷售歷史、操作原理、制造醫療器械產品中的質量控制以及標識;并進行工廠現場檢查。上述審查通常須耗時近12個月,FDA對此的收費是近24萬美元。由于PMA程序的復雜性以及制造商必須向FDA支付高額審查費用,有必要考慮在申請PMA之前組織一次與醫療器械評估辦公室(ODE)官員之間的申請前會議。與PMA申請相關的程序說明以及指導文件可查詢www.fda.gov/cdrh/devadvice/pma/。
為了通過聯邦法典第21章第820部分質量體系/GMP管理要求認證,生產廠商是否必須安排一次FDA現場檢查?
FDA不會應制造商的請求對其進行現場檢查。FDA也不會向制造商頒發任何質量體系認證證書。FDA認為,每一個在美國銷售其醫療器械產品的制造商都有責任符合聯邦法典第21章第820部分的要求。在向美國出口醫療器械產品之前,制造商不需要先通過FDA的質量體系現場檢查,除非要求進行PMA程序。根據具體資源情況、醫療產品對公眾健康造成威脅的內在風險高低,在上市后一段適當的時期內,FDA將安排對工廠進行現場檢查。一般情況下,FDA將在計劃檢查工廠前1到2個月與工廠取得聯系。
質量體系管理要求涉及醫療器械產品的設計、采購、制造、包裝、標識、儲存、安裝以及服務所用的方法、設施與控制。
對某些第I類的醫療器械產品,只要求進行一般的記錄保存以及客戶抱怨文檔處理程序,而不硬性規定必須符合質量體系管理要求。可免除質量體系管理要求的醫療器械產品清單可查詢www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpcd/315.cfm。
關于質量體系管理要求包括設計控制等方面的信息,可查詢以下網址:www.fda.gov/cdrh/devadvice/32.html,www.fda.gov/cdrh/comp/gmp.html和www.fda.gov/cdrh/comp/designgd.html。
另外,通過www.fda.gov/cdrh/dsma/gmp_man.html,也可直接連接到“醫療器械質量體系手冊:小型企業符合性指南”。
六 FDA有時會在美國報關港口扣押醫療器械產品。如何才能避免這種情況的發生?
很多關于醫療器械產品應FDA要求被美國海關和邊防局扣押。在這里可以說明,大部分扣押情形都是由于制造商不完全符合某些行政管理要求而導致的。
約25%的扣押是由于沒有進行注冊,30%是由于沒有進行登記。以下兩點可以降低產品被扣押的風險:
首先,要確認制造商符合所有FDA的管理要求并辦妥了本文中說明的有關上市前手續。
其次,每批貨物的文件都具備以下信息:
· 制造商的注冊編號
· 所運輸的醫療器械產品的登記號
· 進口商(醫療器械產品購買人)的注冊編號
· 相關的510(k)或PMA編號(如需要),或者聯邦法典第21章中規定的免除上市申請的醫療器械產品的分類號。
做到以上幾點,可將貨物扣押的風險降低80%。請注意,醫療器械產品也可能由于其他原因而被扣押,如標識問題、質量問題或不符合某項標準等。
